Незрелость кишечного микробиома и острый лимфобластный лейкоз у детей

Nature Reviews Cancer (2023) Цитировать эту статью

141 доступ

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным раком детского возраста. Здесь мы сопоставляем новые данные, свидетельствующие о том, что у детей с ОЛЛ на момент постановки диагноза может наблюдаться задержка созревания микробиома кишечника по сравнению со здоровыми детьми. Этот вывод может быть связан с эпидемиологическими факторами раннего возраста, ранее идентифицированными как индикаторы риска развития ОЛЛ у детей, включая кесарево сечение, снижение грудного вскармливания и недостаток социальных контактов. Постоянно наблюдаемый дефицит таксонов бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, у детей с ОЛЛ может способствовать нарушению регуляции иммунных реакций и, в конечном итоге, увеличивать риск трансформации предлейкемических клонов в ответ на распространенные инфекционные триггеры. Эти данные подтверждают концепцию о том, что дефицит микробиома в раннем возрасте может способствовать развитию основных подтипов ОЛЛ у детей, и поощряют идею снижения риска вмешательства, направленного на микробиом, в будущем.

На острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится одна треть случаев рака у детей в развитых странах1. Несмотря на то, что лечение ОЛЛ у детей является весьма успешным: уровень излечения составляет около 90%2, долгосрочные осложнения терапии и влияние на качество жизни во время лечения являются существенными. Две трети детей, переживших ОЛЛ, сталкиваются с тяжелой заболеваемостью в течение десятилетий после ликвидации болезни, а также с в 20 раз более высокой смертностью по сравнению с их здоровыми сверстниками того же возраста3. Это в значительной степени неучтенное бремя ОЛЛ оправдывает ключевую важность продолжающихся исследований его этиологии и достижения долгосрочной цели первичной профилактики4,5.

Исследования последних десятилетий раскрыли естественную историю и клональную эволюцию основных генетических подтипов ОЛЛ-предшественников В-клеток (BCP-ALL), которые составляют большинство случаев ОЛЛ у детей и имеют пик заболеваемости в возрасте 2–6 лет. годы. Эти наблюдения подтвердили двухэтапную модель этого рака, первоначально названную гипотезой «отсроченной инфекции»6,7, которая имеет общие черты с так называемой гигиенической гипотезой, предложенной для аллергии и диабета 1 типа8. Первая стадия проявляется геномными повреждениями, возникающими в клетках-предшественниках внутриутробно, что приводит к развитию клинически скрытых предлейкемических клонов с лишь скромным пролиферативным преимуществом9. Отслеживание случаев BCP-ALL с помощью неонатальных карт Гатри и образцов пуповинной крови, а также сравнительная геномика у монозиготных близнецов с ALL подтвердили пренатальное происхождение преобладающих инициирующих хромосомных аберраций. Вариант 6 транслокации ETS (ETV6)::runt-родственный фактор транскрипции. 1 (RUNX1)10 и высокая гипердиплоидия11,12. Однако, как показано на моделях мышей13 и образцах пуповинной крови человека14, этих инициирующих событий недостаточно для лейкемической трансформации15,16. Слияния ETV6::RUNX1 (в рамке и в лимфоцитах) присутствуют у 1–5% здоровых новорожденных, но у подавляющего большинства (~99%) лейкемия не развивается, что указывает на низкую пенетрантность заболевания и необходимость дополнительных, постнатальные мутационные события14,17.

Гипотеза «отсроченной инфекции» предсказывала, что персистирующие предлейкемические клоны приобретают существенные постнатальные вторичные мутации в результате нарушения регуляции иммунного ответа на распространенные инфекции или хроническое воспаление7. Природа и разнообразие этих инфекций, вызывающих ОЛЛ, остаются неясными, хотя эпидемиологические исследования выявили причастность респираторных вирусов18,19. Данные экспериментального моделирования выявили возможные механизмы, с помощью которых воспалительные цитокины могут как расширять предлейкозные клоны, так и вызывать часто наблюдаемые вторичные генетические изменения20. Высокочастотные вторичные генетические изменения представляют собой, прежде всего, изменения числа копий (делеции) в генах, вызванные нецелевой активностью белка, активирующего рекомбинацию V(D)J тяжелой цепи иммуноглобулина (RAG)20. В этом контексте было показано, что индуцированная активацией цитидиндезаминаза (AID), которая может экспрессироваться в BCP после повторяющихся сильных воспалительных сигналов, взаимодействует с RAG, что приводит к геномной нестабильности, которая может стимулировать эволюцию предлейкемических клонов13.